胎盘早剥孕妇血浆中Corin水平变化及其临床意义 #

张玥1，周丽屏2，张策3，奚琦2，朱利平2，汪云2，李慧1**

（1. 南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院，中心实验室，江苏 苏州 215128；
2. 南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院，产科，江苏 苏州 215002；
3. 南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院，生殖与遗传中心，江苏 苏州 215002）

2.02.02.02.02.02.02.0Central Laboratory and Department of Obstetrics, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China；Department of Obstetrics, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China；Center of Reproduction and Genetics, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China；Department of Obstetrics, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China；Department of Obstetrics, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China；Department of Obstetrics, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China；Central Laboratory and Department of Obstetrics, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院，中心实验室，江苏 苏州 215128;南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院，产科，江苏 苏州 215002;南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院，生殖与遗传中心，江苏 苏州 215002;南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院，产科，江苏 苏州 215002;南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院，产科，江苏 苏州 215002;南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院，产科，江苏 苏州 215002;南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院，中心实验室，江苏 苏州 215128215128;;;;;;21512817751278684;;;;;;1995155600862362414;;;;;;62362414江苏省苏州市吴中区枫津路40号市立医院教育培训基地14楼;;;;;;江苏省苏州市吴中区枫津路40号市立医院教育培训基地14楼zhangyue880217@163.com;zhoulp2009@126.com;zhangce_cn@yeah.net;xiqi_nju@hotmail.com;lpzhu3450@sina.com;13776035935@126.com;sunshine880213@163.com张玥（1987-），女，助理研究员，妊娠期高血压疾病;;;;;;李慧（1988-），女，助理研究员，妊娠期高血压疾病张玥;周丽屏;张策;奚琦;朱利平;汪云;李慧ZHANG Yue;ZHOU Liping;ZHANG Ce;XI Qi;ZHU Liping;WANG Yun;LI Hui李慧国家自然科学青年基金（81901499）；江苏省自然科学青年基金（BK20180218, BK20190190）；苏州市医疗卫生应用基础研究（SYS2018080, SYS2019096）2.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.01*|*期刊*|*Atkinson A L, Santolaya-Forgas J, Blitzer D N, et al. Risk factors for perinatal mortality in patients admitted to the hospital with the diagnosis of placental abruption[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2015, 28(5):594-597.<CR>2*|*期刊*|*Parker S E, Werler M M, Gissler M, et al. Placental abruption and subsequent risk of pre-eclampsia: a population-based case-control study[J]. Paediatr Perinat Epidemiol, 2015, 29(3):211-219.<CR>3*|*期刊*|*Yan W, Sheng N, Seto M, et al. Corin, a mosaic transmembrane serine protease encoded by a novel cDNA from human heart[J]. J Biol Chem, 1999, 274(21):14926-14935.<CR>4*|*期刊*|*Cui Y, Wang W, Dong N, et al. Role of corin in trophoblast invasion and uterine spiral artery remodelling in pregnancy[J]. Nature, 2012, 484(7393):246-250.<CR>5*|*期刊*|*Wu F, Yan W, Pan J, et al. Processing of pro-atrial natriuretic peptide by corin in cardiac myocytes[J]. J Biol Chem, 2002, 277(19):16900-16905.<CR>6*|*期刊*|*Wu Q, Xu-Cai Y O, Chen S, et al. Corin: new insights into the natriuretic peptide system[J]. 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J Biol Chem, 2014, 289(25):17909-17916.胎盘早剥孕妇血浆中Corin水平变化及其临床意义|Alterative plasma Corin in placental abruption patients and its clinical significance|国家自然科学青年基金（81901499）；江苏省自然科学青年基金（BK20180218, BK20190190）；苏州市医疗卫生应用基础研究（SYS2018080, SYS2019096）|1|张玥|ZHANG Yue|南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院，中心实验室，江苏 苏州 215128|Central Laboratory and Department of Obstetrics, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China|张玥（1987-），女，助理研究员，妊娠期高血压疾病|江苏省苏州市吴中区枫津路40号市立医院教育培训基地14楼|215128|zhangyue880217@163.com|62362414|17751278684<CR>|2|周丽屏|ZHOU Liping|南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院，产科，江苏 苏州 215002|Department of Obstetrics, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China||||zhoulp2009@126.com||<CR>|3|张策|ZHANG Ce|南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院，生殖与遗传中心，江苏 苏州 215002|Center of Reproduction and Genetics, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China||||zhangce_cn@yeah.net||<CR>|4|奚琦|XI Qi|南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院，产科，江苏 苏州 215002|Department of Obstetrics, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China||||xiqi_nju@hotmail.com||<CR>|5|朱利平|ZHU Liping|南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院，产科，江苏 苏州 215002|Department of Obstetrics, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China||||lpzhu3450@sina.com||<CR>|6|汪云|WANG Yun|南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院，产科，江苏 苏州 215002|Department of Obstetrics, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China||||13776035935@126.com||<CR>*|7|李慧|LI Hui|南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院，中心实验室，江苏 苏州 215128|Central Laboratory and Department of Obstetrics, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China|李慧（1988-），女，助理研究员，妊娠期高血压疾病|江苏省苏州市吴中区枫津路40号市立医院教育培训基地14楼|215128|sunshine880213@163.com|62362414|19951556008

摘要：目的：ELISA检测孕中期及分娩后胎盘早剥孕妇血浆中可溶性Corin水平，探讨Corin在胎盘早剥疾病发生与发展进程中的作用。方法：收集在南京医科大学附属苏州医院（苏州市立医院）分娩的正常妊娠、子痫前期及胎盘早剥孕妇外周血各40例，以及三组孕妇对应的孕16-18周产检血清。ELISA检测三组孕妇血浆中可溶性Corin及其底物NT-proANP水平，并根据年龄、孕周、产次、疾病严重程度、有无高血压以及是否伴有子痫前期分组，统计分析血浆中可溶性Corin水平与各组的相关性。提取三组孕妇外周血基因组DNA，进行CORIN基因外显子测序，筛选基因变异体。结论：在孕中期与孕晚期，胎盘早剥与子痫前期孕妇血浆中可溶性Corin水平均显著高于正常孕妇，可溶性NT-proANP水平均显著低于正常孕妇。并且，血浆中可溶性Corin水平与胎盘剥离程度、是否伴有高血压/子痫前期正相关。仅1例胎盘早剥孕妇发现CORIN基因变异体c.102-103 insA。

关键词：胎盘早剥；子痫前期；Corin；NT-proANP；基因变异体

中图分类号：R71

Alterative plasma Corin in placental abruption patients and its clinical significance

ZHANG Yue1, ZHOU Liping2, ZHANG Ce3, XI Qi2, ZHU Liping2, WANG Yun2, LI Hui1

(1. Central Laboratory and Department of Obstetrics, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China;
2. Department of Obstetrics, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China;
3. Center of Reproduction and Genetics, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China)

Abstract: Objective: Detect plasma/serum soluble Corin in second trimester and post-delivery patients with placental abruption by ELISA. To investigate the role of Corin in the occurrence and development of placental abruption. Methods: Blood samples were collected from 40 normal pregnant women, 40 pregnant women with preeclampsia or placental abruption in Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University. Detect serum soluble Corin and NT-proANP in second trimester and post-delivery women by ELISA. Study the correlation between plasma Corin levels and area of placental abruption or with/without hypertension or with/without preeclampsia in placental abruption. CORIN gene sequencing to screen variants C. 102-103 insA, R539C, K317E and S472G. Results: In the second and third trimester, plasma/serum soluble Corin levels in placental abruption or preeclampsia patients were significantly higher than those in normal pregnant women, inversely, soluble NT-proANP levels were significantly lower. Plasma/serum soluble Corin levels were positively correlated with the area of placental detachment and the presence of hypertension/preeclampsia. The CORIN gene variant C.102-103 insA was found in only one pregnant woman with placental abruption. Conclusion: Corin plays an extremely important role in the occurrence and development of placental abruption.

Key words: Placental abruption; Preeclampsia; Corin; NT-proANP; Gene variants

引言

胎盘早剥（Placental abruption, PA）是指妊娠20周后或分娩期，正常位置的胎盘在胎儿娩出前，部分或全部从子宫壁剥离，是产科危急重症之一。胎盘早剥发病率大约占妊娠的0.5%-2%[1]。胎盘早剥的主要病理改变是底蜕膜出血形成血肿，使胎盘从附着处分离。胎盘早剥的不良结局包括新生儿窒息、死胎和死产，孕妇出现弥散性血管内凝血、急性肾衰竭和产后大出血等。目前，胎盘早剥的确切病因及发病机制尚未阐明，高危因素主要包含子痫前期（Preeclampsia, PE）、高血压、腹部外伤、脐带因素、羊水过多、胎膜早破、吸烟与可卡因滥用等[2]。

Corin是在心脏中发现的一种II型跨膜丝氨酸蛋白酶[3]。已有研究表明，妊娠期子宫中Corin的表达显著升高，促进滋养细胞侵润及子宫螺旋动脉重塑[4]。滋养层细胞侵润子宫内膜是正常胎盘形成及子宫-胎儿血管重建的重要环节，因此，滋养层细胞侵润异常可能是胎盘早剥的重要发病机制之一。妊娠期子宫Corin表达异常或功能缺陷，可能直接或间接引发胎盘早剥。

因此，本研究从蛋白酶Corin着手，检测胎盘早剥孕妇血浆中可溶性Corin及其底物氨基端心房利钠肽前体[5, 6]（N-terminal pro-atrial natriuretic peptide, NT-proANP）水平，分析Corin与孕妇年龄、孕周、产次以及疾病严重程度、有无高血压以及是否伴有子痫前期的相关性，对胎盘早剥孕妇进行4个CORIN基因变异筛选（与高血压密切相关的CORIN基因变异R539C[7]和c.102-103 insA[8]以及与子痫前期密切相关的CORIN基因变异K317E和S472G[9]），揭示Corin在胎盘早剥疾病发生与发展中发挥的作用。

1 材料和方法

1.1 血液样本采集

收集在我院分娩的正常妊娠（Normal pregnant, NP）、子痫前期及胎盘早剥孕妇外周血各40例，以及三组孕妇对应的孕16-18周产检血清。血液标本3000 g离心10 min，取上层血浆，分装-80℃冰箱保存，下层血细胞-30℃冰箱保存，用于基因组DNA提取。

1.2 方法

1.2.1 测序

用德国Qiagen公司生产的全血基因组DNA提取试剂盒（QiAamp DNA mini and blood mini kit，Cat: 51106）提取血细胞中基因组DNA，PCR扩增CORIN基因4个外显子，DNA测序鉴定是否存在4个基因变异体c.102-103 insA、R539C、K317E和S472G。引物序列如表1所示。

表1 Corin引物序列

Table1 Corin primer sequences

引物名称	序列（5'-3'）	产物长度（bp）
Hcorin-1F	5'-GGATCTGTAGAGCAGACAAAATATG-3'	282
Hcorin-1R	5'-GACTAAGAGGCCATCACACCTG-3'
Hcorin-7F	5'-CGTACTACAATAGCATTCTGTATG-3'	326
Hcorin-7R	5'-ACAGTGACTGAACAAACTTCCTC-3'
Hcorin-11F	5'-ACTGGCATTCTAGTCTTAGCTAC-3'	401
Hcorin-11R	5'-CTCTCTGAGGCAAAATAAGGGAC-3'
Hcorin-12F	5'-ATGACATCTGTCTCAGATGGAGC-3'	252
Hcorin-12R	5'-CATCCATGTTAGATACCCTGCTG-3'

1.2.2 血浆可溶性Corin水平检测

采用美国R&D公司的ELISA试剂盒（Cat：DY2209）。具体检测流程为：1）1×PBS配制Corin抗体，包被96孔板，每孔100 µL，4℃冰箱过夜。2）96孔板用0.05% Tween-20的PBST洗三遍，每孔加入300 µL 1% BSA，25℃孵育1 h。3）用0.05% PBST洗三遍，待测血浆用1% BSA溶液以1:1的比例稀释，重组Corin标准品设置8个稀释梯度（2000、1000、500、250、125、62.5、31.25及15.625 pg/mL）作为标准曲线，每孔加样100 µL，25℃孵育2 h。4）用0.05% PBST洗三遍，加入100 µL生物素化的抗人Corin抗体，25℃孵育2 h。5）用0.05% PBST洗三遍，加入100 µL HRP标记的抗生物素蛋白，25℃孵育20 min。6）用0.05% PBST洗三遍，加入100 µL TMB底物进行显色，25℃反应20 min。每孔加入50 µL 1 mol/L硫酸，常温放置20 min终止反应。7）用酶标仪在450 nm和540 nm双波长测定OD值。

1.2.3 血浆NT-proANP水平检测

采用奥地利Biomedica公司的ELISA试剂盒检测血浆NT-pro-ANP水平（Cat：BI-20892），检测流程为：1）试剂盒与待测样品复温至室温。2）试剂盒中预包被的96孔板，预留一孔作blank，其余分别加入10 µL standard/sample/control。3）每孔加入200 µL conjugate，轻柔混合，贴上封膜，室温避光孵育3 h。4）甩去孔中所有液体，用wash buffer洗五次。5）每孔加入200 µL substrate，室温避光孵育30 min。6）每孔加入50 µL stop solution终止反应，用酶标仪在450 nm和620 nm双波长测定OD值。

1.3 统计学方法

用Prism 5（GraphPad）软件分析数据，所有数据都用mean ± SD的形式表示，三组及三组以上数据比较用one-way ANOVA（Analysis of Variance，followed by Bonferroni’s post hoc analysis）进行检验。p＜0.05认为具有统计学差异，p＜0.01为差异显著，p＜0.001为差异极显著。

2 结果

2.1 血浆中可溶性Corin及其底物NT-proANP水平

ELISA检测血浆中可溶性Corin及其底物NT-proANP水平，结果如图1所示。胎盘早剥与子痫前期孕妇血浆中可溶性Corin水平（图1A）分别是1.61 ± 0.09 ng/mL与1.33 ± 0.05 ng/mL，均高于正常孕妇（0.97 ± 0.04 ng/mL），具有统计学差异，分别是p＜0.0001与p＜0.05。此外，胎盘早剥孕妇血浆中可溶性Corin水平显著高于子痫前期孕妇血浆中可溶性Corin水平（p＜0.01）。

胎盘早剥与子痫前期孕妇血浆中可溶性NT-proANP水平（图1B）分别是6.53 ± 0.69 ng/mL与9.49 ± 0.72 ng/mL，均低于正常孕妇（16.31 ± 1.03 ng/mL），统计学差异极显著，都是p＜0.0001。此外，胎盘早剥孕妇血浆中可溶性NT-proANP水平低于子痫前期孕妇血浆中可溶性NT-proANP水平（p＜0.05）。

图1 血浆中可溶性Corin及其底物NT-proANP水平

a：血浆中可溶性Corin水平；b：血浆中NT-proANP水平

Figure 1 Plasma Corin and NT-proANP in NP, PA or PE women

a: Plasma Corin levels in NP, PA or PE women; b: Plasma NT-proANP levels in NP, PA or PE women

2.2 孕中期（16-18周）血浆中可溶性Corin及其底物NT-proANP水平

ELISA检测孕中期（16-18周）血浆中可溶性Corin及其底物NT-proANP水平，结果如图2所示。胎盘早剥与子痫前期孕妇血浆中可溶性Corin水平（图2）分别是0.58 ± 0.03 ng/mL与0.51 ± 0.03 ng/mL，均高于正常孕妇（0.32 ± 0.02 ng/mL），统计学差异极显著，都是p＜0.0001。孕中期（16-18周）血浆中可溶性Corin水平在胎盘早剥与子痫前期两组患者之间没有统计学差异（p=0.20）。

孕中期（16-18周）胎盘早剥与子痫前期孕妇血浆中可溶性NT-proANP水平（图2B）分别是4.61 ± 0.42 ng/mL与5.01 ± 0.38 ng/mL，均低于正常孕妇（9.89 ± 0.41 ng/mL），统计学差异极显著，都是p＜0.0001。孕中期（16-18周）血浆中可溶性NT-proANP水平在胎盘早剥与子痫前期两组患者之间没有统计学差异（p=0.76）。

图2 孕中期血浆中可溶性Corin及其底物NT-proANP水平

a：孕中期血浆中可溶性Corin水平；b：孕中期血浆中NT-proANP水平

Figure 2 Plasma Corin and NT-proANP of second trimester in NP and PA or PE women

a: Plasma Corin levels of second trimester in NP, PA or PE women; b: Plasma of second trimester NT-proANP levels in NP, PA or PE women

2.3 血浆中可溶性Corin水平与胎盘剥离程度、是否伴有高血压/子痫前期正相关。

胎盘早剥孕妇按照年龄（＜30岁与≥30岁）、孕周（＜37周与≥37周）、产次（初产与经产）、疾病严重程度、有无高血压以及是否伴有子痫前期分组，统计分析血浆中可溶性Corin水平与各组的相关性（图3）。其中，根据病情严重程度，将胎盘早剥分为3级：I级（胎盘剥离面积小，以外出血为主）；II级（胎盘剥离面积1/3左右）；III级（胎盘剥离面积超过1/2）。图3A、3B与3C结果表明，胎盘早剥孕妇血浆可溶性Corin水平与其年龄（＜30岁与≥30岁）、孕周（＜37周与≥37周）以及产次（初产与经产）均不相关，组间无统计学差异。但是，随着胎盘剥离面积越大，胎盘早剥孕妇血浆可溶性Corin水平逐级增高，差异显著（图3D所示）。胎盘早剥伴有高血压/子痫前期比无高血压/子痫前期的孕妇血浆可溶性Corin水平显著增高（图3E和3F所示）。以上结果提示：孕妇胎盘早剥病情越严重，血浆可溶性Corin水平越高，并且Corin可能通过诱发孕妇高血压或者子痫前期进一步引发胎盘早剥。

图3 血浆中可溶性Corin水平与胎盘剥离程度、是否伴有高血压/子痫前期正相关

a：血浆中可溶性Corin水平与孕妇年龄的相关性；b：血浆中可溶性Corin水平与孕妇孕周的相关性；c：血浆中可溶性Corin水平与孕妇产次的相关性；d：血浆中可溶性Corin水平与孕妇胎盘剥离程度的相关性；e：血浆中可溶性Corin水平与胎盘早剥孕妇是否伴有高血压相关性；f：血浆中可溶性Corin水平与胎盘早剥孕妇是否伴有子痫前期相关性

Figure 3 Correlation between plasma Corin levels and area of placental abruption or PA women with/without hypertension/PE

a: Correlation between plasma Corin levels and age of PA women; b: Correlation between plasma Corin levels and gestational weeks of PA women; c: Correlation between plasma Corin levels and parity of PA women; d: Correlation between plasma Corin levels and area of placental abruption in PA women; e: Correlation between plasma Corin levels and PA women with/without hypertension; f: Correlation between plasma Corin levels and PA women with/without PE

2.4 CORIN基因外显子测序

提取40例胎盘早剥孕妇分娩后外周血基因组DNA，进行CORIN基因外显子测序，结果如表2所示，仅1例发现基因变异体c.102-103 insA，并未发现基因变异R539C、K317E和S472G，测序图谱如图4所示。结果提示：CORIN基因变异体c.102-103 insA可能与胎盘早剥的发病机制相关。

表2 正常妊娠和胎盘早剥孕妇测序筛查CORIN基因变异体

Table2 DNA sequence for CORIN gene variants in NP and PA

Variant	Nucleotide Position*	Exon	Major Allele	Minor Allele	NP（n=40）	PA（n=40）
c.102-103 insA	102	1	No A	Extra A	0（0）	1（0.025）
R539C	1708	12	C	T	0（0）	0（0）
K317E	1041	7	A	G	0（0）	0（0）
S472G	1507	11	A	G	0（0）	0（0）

注：*核苷酸序列位置标示参照参考文献[3,5]，括号内表示等位基因出现频率，如1（0.025）表示：发现例数为1，出现频率为0.025。

图4胎盘早剥孕妇基因变异体c.102-103 insA测序图谱。

Figure 4 Corin c.102-103 insA variant in PA

3 结论与讨论

近年来临床产科中胎盘早剥的发生率逐年上升，其发病率大约占妊娠的0.5%-2%，围产期胎儿死亡率10%-20%。胎盘早剥疾病初期没有显著临床特征，不容易被发现，但起病速度快，发展迅速，是产科危急重症之一。超声检查目前是胎盘早剥诊断的首选手段，但在实际的临床工作中，不同地区，超声检查诊断胎盘早剥的准确率在40-90%之间，差异较大，采用生化指标预测及早期诊断胎盘早剥临床意义重大。

Corin是一种丝氨酸蛋白酶，主要在心脏中表达，可活化心房利钠肽，从而调节血压和心脏功能[6]。研究报道，高血压及子痫前期孕妇中均发现CORIN基因变异体[7~9]，未妊娠子宫Corin表达较低，妊娠后子宫Corin表达显著升高，促进滋养细胞侵润及子宫螺旋动脉重塑[4]。滋养层细胞侵润异常是胎盘早剥的重要发病机制之一。妊娠期子宫Corin表达异常或功能缺陷，可能直接或间接引发胎盘早剥。本研究通过检测胎盘早剥孕妇血浆中可溶性Corin及其底物NT-proANP的水平，发现胎盘早剥孕妇血浆中可溶性Corin的表达水平显著高于子痫前期孕妇（p＜0.01），子痫前期孕妇血浆中可溶性Corin的表达水平显著高于正常孕妇（p＜0.05），胎盘早剥孕妇血浆中可溶性Corin水平显著高于正常孕妇（p＜0.0001）。而胎盘早剥孕妇的NT-proANP水平显著低于子痫前期孕妇（p＜0.05），子痫前期孕妇的NT-proANP水平显著低于正常孕妇（p＜0.0001），胎盘早剥孕妇的NT-proANP水平显著低于正常孕妇（p＜0.0001）。

此外，我们收集三组孕妇对应16-18周产检血浆，检测可溶性Corin及其底物NT-proANP水平。发现：孕中期（16-18周）胎盘早剥与子痫前期孕妇血浆中可溶性Corin水平相比差异不显著（p=0.20），但是，两组均高于正常孕妇（p＜0.0001）。与此同时，胎盘早剥与子痫前期孕妇血浆中可溶性NT-proANP水平相比差异不显著（p=0.76）。但是，两组均低于正常孕妇（p＜0.0001）。以上结果提示：Corin参与胎盘早剥疾病的发生与发展。

将胎盘早剥孕妇按照年龄（＜30岁与≥30岁）、孕周（＜37周与≥37周）、产次（初产与经产）以及胎盘剥离程度、有无高血压以及是否伴有子痫前期分组，统计分析血浆中可溶性Corin水平与各组的相关性。发现：胎盘早剥孕妇血浆可溶性Corin水平与其年龄、孕周以及产次均不相关，组间无统计学差异。但是，随着胎盘剥离面积越大，胎盘早剥孕妇血浆可溶性Corin水平逐级增高，差异显著。此外，胎盘早剥伴有高血压/子痫前期比无高血压/子痫前期的孕妇血浆可溶性Corin水平显著增高。

我们的研究表明，孕妇胎盘早剥病情越严重，血浆可溶性Corin水平越高，并且Corin可能通过诱发孕妇高血压或者子痫前期进而引发胎盘早剥。对胎盘早剥进行4个CORIN基因变异体筛选：R539C与c.102-103 insA（与高血压密切相关）以及K317E与S472G（子痫前期密切相关）。发现1例基因变异体c.102-103 insA，提示：CORIN基因变异体c.102-103 insA可能与胎盘早剥的发病机制相关。

[参考文献] (References)

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基金项目：国家自然科学青年基金（81901499）；江苏省自然科学青年基金（BK20180218, BK20190190）；苏州市医疗卫生应用基础研究（SYS2018080, SYS2019096）

作者简介：张玥（1987-），女，助理研究员，妊娠期高血压疾病

通信联系人：李慧（1988-），女，助理研究员，妊娠期高血压疾病. E-mail: sunshine880213@163.com